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一个业内人士的年度心声：「运动」和「自杀」能解决问题？

文章出处：永信药业人气：-发表时间：2016-01-26 11:54:00

转载自微信公众号「药学菁华」,略有删改

编辑|汪俊

一年将尽，一年将至。作为身处大潮中的医药行业，企业或者渺小的我们，2015年在医改、降价、GMP 全行业实施、2015 年版药典实施、审评积压、制度改革、法规修订、各种征求意见、试点执行中被左右得应接不暇，不管怎么说，2015 年也应该是浓墨重彩的一年。而至此之后，整个中国医药行业的现状将得到深刻的改变，当然，也会和深刻影响你我这样从业人员。

这篇总结，是丁香园站友们对近十几年来医药行业的运动的一次回顾，或记录，或反思，或改变。人恒过，然后能改。在不断变革探寻的医药路上也是如此——记录本身，即是反抗。希望这篇文章也会同样给您带来思考。

轰轰烈烈的运动

要记录 2015，离不开两个词：改革和运动。我们先只说运动。从国家食品药品监督管理局 1998 年成立开始，每一届政府改革，这个部门都是风口浪尖，3 个名字 5 任局长，分分合合话题不断；2003 年从业至今，由它主导行业经历了 3 次主要的运动，回顾一下我记忆中的这些运动：

2005~2006 年: 911 运动

已经记不清当时文件的名称了，但是仍然记忆犹新的记得，业内对它的称呼是 911 惨案：2005 年还是 2006 年的 9 月 11 日，国家局下发文件，要求当时所有的申请省局重新组织核查。

虽然当时的药品审评积压也很严重，但是企业尚能接受，而且不少有能量的企业还是能够快速得到批准，所以，积压并不是促成此次 911 运动的主要原因。

最主要的起因，是当时一系列的药害事件，包括齐二药事件，欣氟事件，监管部门以及舆论都将这些药害事件归咎于药品质量，尤其是归咎于药物杂质（这也为后续杂质研究的高要求买下了伏笔），于是，911 运动开始了。

当时 911 的主要目的，并不是解决积压，而是解决造假问题，主要是药学部分和现场检查的造假。

毫不夸张说，当时的造假已经是业内总所周知的，一个老手可以在有人配合情况下，在一到两周中完成一整套药物的申报资料，仿制药并不是仿制原研，而是「仿制」其他厂家的申报资料，资料雷同欲举不胜举。

在此种状况下，国家局组织省局配合的 911 运动查的是 2005 年 1 月到 2006 年 6 月左右 CDE 再审的申请，国家局的口号清楚明白，也不掩饰，就是一个字：撤。

检查前撤可以，检查期间撤可以，检查后可以撤，检查后的品种进国家局也可以撤，甚至是检查现场也可以撤。

当时大家都明白怎么回事，也知道自己企业的问题，但是因为此次运动持续时间长（大概一年半的样子），大部分企业还是尝试进行另一波的造假来尝试掩盖上一波的造假。

当时从 2005 年年底到 2006 年 8 月，几乎没有放假，企业除了基本的生产任务外，全面配合此次检查。

而作为当时的研发人员、注册人员，从制剂的研发到产品的分析，到样品的制备、生产，到原始记录生产记录的书写都得亲力亲为，根本没有时间去总结去思考，企业就是告诉你，在药物研发注册申报这块，没有事是你们干不了的，是不是挺无奈？

当时企业应对 911 的检查，也很粗暴和直接，一个是撤，大部分企业撤回的申请大概得占企业申请的 60~70% 左右；还有一个是放假，别笑，真的是放假，好多企业借着国庆和中秋的假期，直接放假一到两个月，检查人员到厂区一看，整个厂都放假了，还怎么查？

此次核查一直持续到 2006 年 10 月国庆，之后，CDE 申请数量大幅减少，造假问题也得到全面遏制，出了不少指导原则，翻译了一些 ICH 和 FDA、EMA 的指导原则对研发和生产领域进行约束，尤其是对化学药品杂质研究以及化学生化注射剂方面的指导原则，对后来杂质研究和注射剂产品的质量大幅提高有着积极的作用。

但是，此次运动并没有解决医药研发领域技术水平低，重复性申请多，生产领域质量差等关键问题，而且造就了一大批略懂研发、稍懂生产、深刻理解注册法规的一大批「造假人员」（这是后话）；

同时，虽然撤回的品种很多，但是由于研发成本较低，批准文号的获得即使在当时的环境下也不是十分困难，因此企业的损失尚在可以忍受的范围内；

另一方面，在此次运动，企业都知道自己干了什么事，虽有怨言却不能发作。

另外，有很多企业在检查中得到点名批评，但是后续进行更名，还是原来的厂房还是原来的员工，甚至还是原来的品种，再次进行申请，也从另一方面降低了此次运动的成本，也因此，企业虽有怨言，但仍可接受。

但是好日子不长，在另一个因素下的刺激下，下一波的运动开了。

需要指出的是，在此次运动中，外企和国企的品种并没有被涉及。

2008 年：过渡期集中审评

由于大批的具有经验的研发人员（「造假人员」）进行产品的研发，上一波撤回申请的重新申报，以及 2005 年版药品注册管理办法对新药的定义导致的改剂型等新药大量申报，到 2007 年底，申请数量又一次大幅增加并导致积压；

同时，对于小鱼的处理和新的注册管理办法的出台再次刺激了监管部门的神经，又一次集中审评运动开始了。

此次运动检查的主要品种是 2007 年 10 月以前 CDE 受理但是尚未批准的；这次国家食药监局有了经验，第一波查造假，第二波查技术，再加上新局长上任的政治任务，三管齐下，要求企业撤回申请，并进行现场检查，当时发现的主要问题还是造假和不规范。

但是这次过渡期集中审评有一项要求重新刷新了企业的三观，最起码是刷新了我的三观，那就是拿在申请之后的颁布的技术要求和指导原则去要求早先提交的申请，正是古人不见今时月，今月曾经照古人！这样的检查法，能有多少企业符合要求可想而知。

此次检查在开始时，并没有特定的名称，但是随着复审的大量增加，监管部门给它起了一个新的名字，过渡期集中审评。

当时的结果，大概是三成批准，三成不批准，以及大约四成的主动撤回。

此次运动，业内普遍认为以满足政治任务为首要目的，解决积压为次要目标，规范技术要求占第三位。

这项运动过后，由于新的版 GMP，新注册管理办法，与国际接轨的技术要求等原因，企业想要获得批准文号就很难了，也因此，临床批件的转让和文号的转让也在业内活跃起来。

此次运动，大幅提高了业内研发水平，提高了科学技术要求，也提高了监管部门的监管水平，比如 CDE 的规范化检查（现场检查管理办法），专家会议的实施，电子提交等规范的实施，这些从有效遏制了所谓新药的申请；

由于大量的指导原则和规范化文件的出台，过渡期集中审评也提高了监管部门和行业依法行事的理念。

但是，它依旧没有摆脱运动固有的问题，不清晰不透明，不可预测没有线路图，权责双方都没有得到有效的处理方式。

因此，直到 7 年后 2015 的 230 号文，还在提及 2008 年的过渡审评，也是够让人惊叹的了。

2008 ~ 2014年：集中审评呼之欲出

自 2008 年以来，国内制药水平不断提升，大量有实力的企业完成了早期的积累闪亮登场，国际合作不断加强，多个新药授权同步研发，国内市场越来越受到大型外企的重视，进口申请数量增加（包括国际多中心临床试验）。

但是 CFDA 及下属部门 CDE 却没有能够提早预见也没有做好应对的准备，在编人员少，没有及时更新和处理业内出现的针对法规，技术，及行政问题的需求，导致积压越来越严重；

另一方面，扎实肯干的企业，在认认真真做完研发后，发现等待审评的时限远远超出了预期，不断以各种途径表示不满，加上一些外企联盟（RDPAC）的抱怨，以及媒体不断爆出出境够买新药的新闻，又把 CFDA 及 CDE 推到幕前。

审评积压问题，个人认为当时在两个层面得到了充分的体现。

第一个民间层面，在 2013 年 CDE 研讨班时，一个带有明显四川口音的同行问到会的张培培主任，积压如此严重，又不合注册办法的规定，CDE 有什么想法（相信参加过那次研讨班的人对提问和时任主任的回答一定记忆犹新），这是企业第一次在大型公开的场合如此直接的质问 CDE，是从来没有过的，说明积压已经让企业难以容忍；

另一个体现政治经济层面，2013 年~2014 年年间，国家领导人多次出过访问和与国外商务部门接洽时，各大外企均提出积压的问题，让中国政府高层脸上挂不住。

CFDA 及 CDE 的保守和法规的落后，与企业研发能力的进步、行业对批号的需求之间形成了强烈的矛盾，使得积压问题在 2013 年底 2014 年初变成中国药监部门无法回避亟待解决的问题，没有之一。

2013 年，CFDA 于年初发布了《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见》，提出修改药品注册管理办法，也从私底下向企业不断征求行业问题，以及急需解决的药政层面的问题。

这些文件和问题充分表明了 CFDA 及 CDE 是知道问题所在的，其中的很多的条目都反应在 2015 年 230 号文中，比如加速审评、鼓励儿童药孤儿药、提高审评透明度、仿制药一致性评价，甚至是加强药物临床试验质量管理，加大处罚力度，改革初显倪端。

但是不知道为何，改革到 2014 年中，停滞不前。也真是因为停滞，CFDA 及 CDE 别无良法，最终采取了收费和运动的方式尝试解决审评积压，这些措施直接指向了 2015 年的集中审评。

2015 年：集中审评，偏还是不偏

拉开 2015 年集中审评大幕的，是 2015 年 7 月 31 日 CFDA 的《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见》，以及 2015 年 8 月 18 日 CFDA 多个高层进行的新闻发布会。

此后一系列中央的，CFDA 发布的文件，规范不断出台，眼花缭乱；这场大戏大家都是参与者，还在进行中，不多说，大家可以静待发展。

但是，值得注意的，2015 年集中审评我们关注点或者起名却是 722，即 CFDA 于 2015 年 7 月 22 日发布的《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》117 号公告，并不是赤裸裸的集中审评，原因是此次集中审评主要表现为临床核查，配合一定程度的同品种集中审评。

而业内相信，此次核查一定是 CFDA 和 CDE 两位新任负责人沟通的结果，也一定有高人指点：药学部分和研发水平因为前两次运动，现在很难查出问题，即使要查出问题，也不容易，费事费力还要去各个厂家的现场，而自查核查在临床这一块基本是空白，一个基地能查一票申请，而且基本保证一查一个准。

后续一系列的公告，从 160 号公告开始，几乎全部火力集中于临床，大家的视线也慢慢从解决积压到搞定临床上来，高人的指点也被证实。

但是，所谓的 722，以及后续的一系列改革措施，首要目的都是为了解决积压问题设置的，这和前两次运动的目的不尽相同。

并且，此次集中审评，表现出来的特点是时间短（还有待观察后续发展）但效果明显，截止到 2015 年 12 月 14 日的 264 号文，纸面上的撤回率已经高达 60% 左右；

到 2015 年 12 月 17 日，CFDA 发布《食品药品监管总局关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》，更是将 722 扩大化，增加省局的任务并且扩大了检查范围，更是有人预测撤回率会最终维持在 75% 左右，这个效果简直是让人目瞪口呆；

同时，配合临床自查，CDE 的集中审评也如火如荼，让验证性临床和仿制药的队列跑步前进，一夜之间上升百位，2012 年申请和 2015 年申请并无区别，企业全部傻眼；

《关于涉及新药监测期品种审评有关问题的请示》、《食品药品监管总局关于进一步规范药品注册受理工作的通知》也在不断约束企业的申请行为；

另一方面，所有涉及临床核查的组织和机构，甚至各个下级监管机构，发现 CFDA 开始六亲不认，严格依法进行检查，进行查处并制定了类似 3 年不接受申请、立案调查等一系列强硬的惩罚，也开始对企业实施压力。

由于此次运动检查的是报生产的申请，企业亏损巨大，而且又是在制度改革期间，因此抱怨声尤高，而且由于集中审评，将大家拉到同一起跑线上，对早先的申请人极为不公；再加上日日夜夜不停更新的新政，征求意见，真正是风雨欲来。

所以，说 2015 集中审评跑偏，是因为现在重点偏向了临床检查，而不是偏向探讨如何真正的从制度上，根本上解决积压；说他没跑偏，是因为这种形式的集中审查，简直就是割韭菜，太过爽快和直接。

以至于演变成大家口中的伸头是一刀，缩头还是一刀。自杀性的撤审变成解决积压的主要手段，真是让人唏嘘。

无法回避的一致性评价

2013 年 12 月 31 日，中检院下属的仿制药质量一致性评价工作办公室（下简称办公室）发布了《口服固体制剂参比制剂确立原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》两个草案，并公开征求意见；

同时颁布了美托洛尔、盐酸氨溴索等 5 个品种的溶出曲线一致性评价方法（截止 2014-02-21），国内仿制药一致性评价工作终于实质性的展开。

本来 2014 年将是仿制药一致性评价的申报大年，可是由于参比制剂的选择，企业研究热情的低下，一致性评价指标的确定、没有给与足够利好以及由于相关监管部门由于积压无瑕他顾等原因，2014 年此项工作并无全面铺开。

此次跟着 2015 年的集中审评，仿制药一致性评价拉大大幕，《仿制药一致性评价人体生物等效性研究指导原则》、《普通口服固体参比制剂选择和确定指导原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》陆续出台，作为解决积压的一种手段，也被拉到幕前。

但是，制约仿制药一致性评价的因素太多，而且最重要的是，对于一致性评价，业内普遍认为应该区分对待药学一致和药效一致，但是监管部门并没有明确指出何种结果才是「一致」；

作为仿制药一致性评价主体，企业担心的是仿制药一致性评价的工作的复杂性和连续性，会不会受到政策的干扰，以及后续的红利，比如加速审评，招标等，是不是和 CFDA 承诺的一样好。

一个各方面利好的仿制药一致性评价，在操作上反反复复，让业内唯唯诺诺，让监管部门语焉不详，背后的故事，耐人寻味。

下一次集中审评还会远么？

如果按照 CFDA 写好的剧本发展下去，很大可能还是会有下一次集中审评的：2018 年解决积压问题，3 年之内再次集中审评的可能很大，甚至是集中审评持续 3 年；

需要技术审评 2015 年版药典的补充申请大量堆积，大批撤回临床的申请重新进行临床试验，临床基地积压，无法承接如此大量的工作，必然导致临床试验的积压、企业对临床试验的抱怨等问题的集中爆发；

一系列改革文件支持创新药物，而行业真正的创新能力有限，me-too，甚至是 me-worse 滋生，比如现在的替尼类药物，DPP-4，以及可能出现的生物仿制药大量申请等；

CFDA 及 CDE 人才培养需要时间，很难短时间的补充有资质的审评人员进行审评；

各种政策落地没有可操作的细节支持，注册分类的改革以及 MAH 制度的推进，以及 GMP 和 MAH 相结合的药物生产体系的补充申请，国际合作不断加强，大型外企由于 MAH 在中国本土进行药物申请的数量增加等，都有可能加速下一次集中审评的到来。

「自杀」解决了部分积压，但运动能解决问题么

三次集中申请均是打着自查的旗号让企业撤回申请，而企业也因为自己的作假和不规范等问题虽感无奈而又必须撤回，自己做的假跪着也要撤回，因此自查变成了自杀，且在 3 次运动中对文号数量的控制，对申请积压的解决效果明显，这个方法监管部门用来是轻车熟路，屡试不爽。

可是这种运动形式的集中审评真正的解决药物研发和审评审批的问题解决了么？是不是符合一直以来监管部门行为合法合规的要求？是不是本着公平公正公开的基本原则处理问题？

困扰着业内的一系列问题，比如监管部门的头小身子大，政策的不连续不可预测，审评效率的低下，公平公证公开问题的处理，法规更新慢无法适应新环境，监管力度的松散和不一等，从 2005 年第一次运动起就存在了，到今天是否得到满意的解决？

仅仅靠运动和人为的因素是否能满足行业发展的需求，是否可以使用管理项目的理念，比如使用 SMART、5 H、PM 这样的工具进行申请的管理，是不是可以学习 FDA PDUFA 的方法改进我们的审评效率，是不是可以从内部外部监督监管部门的行为，这是我们所有从业人员包括监管者都要认真考虑的问题。

写到这里，好像不能算作总结了，因为我发现，写下了太多的负面信息。「千万不要冷嘲热讽」，是我一直以来对自己的要求，甚至贴在电脑屏幕下，但是或是性格使然，或是不够成熟，很难做到；

除非有一次进行嘲讽而被一拳打到，并被人揍的遍体鳞伤，回想起来身体的某些部位还是会疼，才能有所改变。

这也许和这个行业目前的情况是一样的，那些耍小聪明超的近道，那些天天说给自己听的，那些看别人走过的路（FDA 的发展历程），那些尚未纠正的错误，那些尚未成为骨子里刻着的经验，还是不能满足成长所提出的要求，要经历阵痛，要经历遍体鳞伤，要自己亲身来一遍体会，也许才是成长真正的捷径。

从这点上说，整个行业整个监管部门还都在学习和自审的阵痛过程中，给他们留点时间，也给自己留点时间改变好比嘲讽的陋习，因为成长给我们提出的要求我们都还远未满足。纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行。

成长，没有所谓的顺理成章，从来都是一件主动的事。

用老罗的话来做 2015 年的总结发言吧：